Краткое изложение
Основа терапии семейной средиземноморской лихорадки — длительное применение Безвременника осеннего семян экстракта / колхицина в адекватной дозе.
Безвременника осеннего семян экстракт / колхицин должен назначаться сразу после подтверждения диагноза семейной средиземноморской лихорадки всем пациентам. Препарат эффективен у 90% пациентов.
При непереносимости терапии колхицином, которая наблюдается у 5–10% пациентов, эффективно применение блокаторов ИЛ-1.
Отдаленные исходы семейной средиземноморской лихорадки напрямую зависят от тяжести фенотипа, задержки постановки диагноза, сроков начала эффективной терапии и адекватности дозировки.
Введение
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ), периодическая болезнь (Familial Mediterranean Fever, FMF) — это наследственное моногенное аутовоспалительное заболевание (АВЗ) с аутосомно-рецессивным механизмом передачи. ССЛ является самым распространенным моногенным АВЗ: в мире зарегистрировано более 100 000 пациентов.
Наследование ССЛ происходит по аутосомно-рецессивному типу. ССЛ ассоциирована с мутациями гена MEFV, который в норме кодирует белок пирин, экспрессируемый циркулирующими нейтрофилами. Пирин входит в семейство транскрипционных факторов, определяется в цитоплазме миелоидных клеток, принимает участие в регуляции экспрессии провоспалительного цитокина интерлейкина-1 (ИЛ-1), обеспечивает снижение воспалительного ответа, вероятно, путем ингибирования активации и хемотаксиса нейтрофилов. Мутации гена MEFV приводят к синтезу дефектных молекул пирина, вызывающих спонтанные эпизоды преимущественно нейтрофильного воспаления.
В настоящее время известно 244 варианта мутаций гена MEFV, ассоциированных с ССЛ. У 80% пациентов наблюдается мутация М694V (замена метионина на валин).
Клиническая картина ССЛ
Для ССЛ характерно хроническое, рецидивирующее течение с тяжелым состоянием пациента во время приступа и ощущением полного здоровья при ремиссиях различной длительности. Приступы ССЛ различаются лишь по тяжести и длительности (1–4 суток) и не оставляют выраженных анатомических изменений.
Рецидивирующие эпизоды лихорадки и перитонита при ССЛ могут сопровождаться плевритом, перикардитом, сыпью, артритом, миалгиями. У большинства пациентов ССЛ протекает в виде абдоминальной, реже — торакальной или смешанной формы. Редкими осложнениями являются рецидивирующий асептический менингит Молларе, нарушения мозгового кровообращения. При длительном некомпенсированном течении заболевания возможно проявление признаков почечной недостаточности в связи с развитием амилоидоза.
Диагностика ССЛ
Согласно критериям Eurofever/PRINTO при наличии молекулярно-генетического исследования ССЛ может быть диагностирована у пациентов с патогенными или вероятно патогенными вариантами гена MEFV и наличием как минимум одного из классификационных критериев. В отсутствие мутаций гена MEFV заболевание диагностируется при наличии у пациента двух и более классификационных критериев (рис. 1).
В случае невозможности проведения генетического исследования диагноз ССЛ может быть установлен при наличии не менее 6 из 9 критериев:
Наличие:
принадлежность к Восточному Средиземноморскому этносу;
длительность эпизодов 1–3 дня;
боли в грудной клетке;
боли в животе;
артрит;
Отсутствие:
афтозный стоматит;
уртикарная сыпь;
макуло-папулезная сыпь;
болезненные лимфатические узлы
Терапия ССЛ
Задачами терапии ССЛ являются купирование симптомов и индукция ремиссии заболевания. Сроки назначения терапии и адекватность дозировок влияют на частоту рецидивов, а также на отдаленные исходы заболевания и развитие серьезных осложнений.
Для купирования лихорадки и болевого симптома на этапе обследования и после подтверждения диагноза ССЛ рекомендовано назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), оказывающих противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие.
При выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка, перикардит, плеврит, перитонит) пациентам с установленным диагнозом ССЛ на этапе обследования рекомендовано применение глюкокортикостероидов (ГКС) с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта.
Безвременника осеннего семян экстракт / колхицин рекомендован в качестве постоянной терапии для индукции ремиссии ССЛ пациентам:
с типичными атаками ССЛ, гомозиготностью, компаунд-гетерозиготностью, гетерозиготностью по мутациям гена MEFV;
с хроническим поражением суставов, доминирующим в клинической картине, гомозиготностью или компаунд-гетерозиготностью по мутациям гена MEFV;
с затяжной фебрильной миалгией;
пациентам — родственникам больных ССЛ, с отсутствием клинических проявлений, имеющим постоянное повышение острофазовых маркеров воспаления / протеинурию, гомозиготность или компаунд-гетерозиготность по мутациям MEFV.
При неэффективности или непереносимости терапии колхицином для индукции ремиссии рекомендовано применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — ингибитора ИЛ-1β канакинумаба (рис. 2) и ингибитора ИЛ-1α/ИЛ-1β анакинры.
Критерии назначения ГИБП:
комплаентные пациенты с колхицин-резистентной ССЛ, имеющие > 1 атаки в месяц, получающие максимально переносимую дозу Безвременника осеннего семян экстракта / колхицина на протяжении ≥ 3 месяцев;
колхицин-резистентные пациенты с типичными атаками ССЛ, гомозиготностью, компаунд-гетерозиготностью, гетерозиготностью по мутациям гена MEFV;
пациенты с тяжелыми редкими атаками ССЛ и с повышенным риском развития вторичного амилоидоза;;
колхицин-резистентные пациенты с хроническим поражением суставов, доминирующим в клинической картине, гомозиготностью или компаунд-гетерозиготностью по мутациям гена MEFV;
колхицин-резистентные пациенты с затяжной фебрильной миалгией.
Для контроля проводимой терапии рекомендуется оценка эффективности по FMF50, индексу активности АВЗ (AIDAI), Международному индексу тяжести (ISSF) ССЛ, индексу повреждения (ADDI). Контроль терапии и оценка эффективности лечения проводятся через 3 и 6 месяцев после начала терапии, далее — каждые 6 месяцев.
При непереносимости канакинумаба рекомендуется переключение на ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб1 в комбинации с Безвременника осеннего семян экстрактом / колхицином и/или метотрексатом и/или сульфасалазином у пациентов с активным хроническим артритом и/или сочетанием ССЛ с ювенильным артритом.
Возможность назначения ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа2 адалимумаба, этанерцепта, голимумаба может быть рассмотрена только у пациентов с хроническим артритом, который доминирует в клинической картине и не отвечает на терапию Безвременника осеннего семян экстрактом / колхицином в сочетании с метотрексатом или сульфсалазином, или сочетанием ССЛ с ювенильным артритом.
Примечания
1 Лекарственный препарат для медицинского применения, используемый в несоответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label). Инструкции по применению препаратов доступны в Государственном реестре лекарственных средств по ссылке [05.07.2023]: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
2 Лекарственный препарат для медицинского применения, используемый в несоответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label). Инструкции по применению препаратов доступны в Государственном реестре лекарственных средств по ссылке [05.07.2023]: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
Источники
- Семейная средиземноморская лихорадка (наследственный семейный амилоидоз). Клинические рекомендации Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков. 2023 год. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/757_1, доступно на 26.07.2024
