Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли

Распространенность

Частота заболевания ориентировочно составляет 1:1 000 000, но точно не определена [3]. Известно, что заболевание распространено среди датчан, голландцев, французов [1].

Этиология и патогенез

TRAPS наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе заболевания лежит мутация гена TNFRSF1A, расположенного на коротком плече 12-й пары хромосом и кодирующего рецептор I типа (молекулярная масса 55 кДа) для фактора некроза опухоли (ФНО) (рФНО55).

На сегодняшний день известно не менее 60 патологических мутаций гена TNFRSF1A, ассоциированных с TRAPS, подавляющее большинство из них являются миссенс-мутациями.

Наиболее частая и типичная мутация — R92Q, характеризующаяся максимальной пенетрантностью.

Другой частой мутацией является P46L, для которой характерна неполная пенетрантность [1, 2].

Для этих вариантов характерен более мягкий клинический фенотип болезни [2].

Клиническая картина TRAPS развивается не у всех носителей мутантных генов (даже в семьях, в которых имеются повторные случаи TRAPS), и не у всех пациентов с клиническими проявлениями болезни и нарушенным шеддингом рФНО55 выявляется патологическая мутация [5]. Это может свидетельствовать о генетической гетерогенности синдрома и наличии факторов, модифицирующих развитие заболевания у носителей патологического гена [4, 5].

Клиническая картина

• Средний возраст начала заболевания — 3 года
• Дебют может развиться в возрасте от 2 недель жизни до 53 лет [2, 5]
• Продолжительность атаки обычно составляет 5–6 недель
• Описаны случаи атак в течение 2–3 дней с интервалом в 1 день [5]

Клиническая картина TRAPS вариабельна и включает следующие симптомы [5]:

Головная боль

Далее

Конъюнктивит

сопровождается сильной болью, периорбитальный отек. Редко — увеит, ирит.

Далее

Боль в груди (50%), асептический плеврит

Далее

Болезненные высыпания на туловище и конечностях

с тенденцией к миграции в дистальном направлении
(> 60%). Сыпь представлена эритремой и отечными бляшками.

Далее

Интенсивная абдоминальная боль,

напоминающая «острый живот», в ряде случаев служащая основанием для лапаротомии. Боль может сопровождаться запором или диареей, тошнотой, рвотой.

Далее

Боль в области мошонки

Далее

Лихорадка

Далее

Миалгии высокой интенсивности

Болезненность мышц при пальпации (почти 100% пациентов).

Далее

Артралгии в крупных суставах

Редко — артриты (асимметричные моно-/олигоартриты крупных суставов), тендиниты (единичные случаи).

К началу

Лихорадка, мышечные боли, боли в животе, сыпь, часто располагающаяся в области болезненных групп мышц, конъюнктивит — наиболее типичные симптомы. У некоторых пациентов заболевание может протекать только с лихорадкой и/или слабыми мышечными болями [5]. Однако у 25% больных может развиваться АА-амилоидоз с дальнейшей печеночной и печёночной недостаточностью [6].

у 25% больных может развиваться АА-амилоидоз с дальнейшей почечной и печёночной недостаточностью [6].

Диагностика

Поскольку АВЗ — это диагноз исключения, заболевание данной группы можно заподозрить только при исключении всех возможных состояний с аналогичной симптоматикой. К ним относятся [1]:

• инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, паразитарные);
• неопластические;
• воспалительные ревматические заболевания (системная красная волчанка, болезнь Стилла детей и взрослых, системные васкулиты и др.);
• воспалительные заболевания кишечника;
• иммунодефициты.

Классификационные диагностические критерии EUROFEVER помогут заподозрить заболевание [7].

Диагностические критерии

Из-за сложности диагностики генетическое подтверждение считается обязательным этапом [1].

Генетический проект

Для TRAPS характерно повышение острофазовых показателей — СОЭ, СРБ, гаптоглобина, фибриногена и ферритина. Их повышение можно определить даже вне приступа.

Нередко повышается концентрация иммуноглобулинов, в частности IgA и IgD. При этом IgD никогда не достигает уровней, характерных для гипер-IgD-синдрома, — 100 МЕ/мл. Для TRAPS также типично снижение ррФНО55 ниже 1 пг/мл [2].

Лечение

Ретроспективный анализ показал, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) способствует уменьшению симптомов TRAPS примерно у 75% пациентов, но не приводит к стойкому снижению активности воспаления [8]. Назначение кортикостероидов также приводило к улучшению состояния пациентов, однако этот эффект уменьшался с течением времени [9, 10].

Изучение молекулярно-биологических основ развития заболевания позволило выбрать эффективные мишени для терапии. Пациенты с любым генетическим паттерном и разнообразием клинических проявлений хорошо отвечают на лечение генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [11].

Источники

• Салугина С.О., Федоров У.С., Агафонова Е.С. Моногенные аутовоспалительные заболевания детей и взрослых: что необходимо знать ревматологу. Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):125-132. doi: 10.14412/1995-4484-2019-125-132
• Hashkes P.J. et al. (eds.), Textbook of Autoinflammation, doi.org/10.1007/978–3-319–98605–0_18
• Galeazzi M., Gasbarrini G., Ghirandello A. et al. Autoinflamatory syndromes. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl. 40):79–85.
• Kusuhara K., Nomura A., Nakao F., Hara T. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome with a novel mutation in the TNFRSF1A gene in a Japanese family. Eur J Pediatr. 2004;163:30–2.
• Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей: Учеб.-метод. Пособие. — М: ИМА-ПРЕСС, 2012. — 104 с.
• Drenth G., van der Meer J.W.M. Hereditary Periodic fever. N Engl J. Med 2001;345(24):1748–57.
• Federici S., Sormani M., Ozen S. et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.
• ter Haar N.M., Lachmann H., Ozen S. et al. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013;72(5):678–85.
• McDermott E.M., Smillie D.M., Powell R.J. et al. Clinical spectrum of familial Hibernian fever: a 14-year follow-up study of the index case and extended family. Mayo Clin Proc 1997;72:806–17.
• Kuemmerle-Deschner J.B., Wittkowski H., Tyrrell P.N. et al. Treatment of Muckle-Wells syndrome: Analysis of two IL–1-blocking regimens. Arthritis Res Ther 2013;15:R64.
• Goldbach-Mansky R. Blocking interleukin-1 in rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci. 2009 Dec;1182:111-23.

Оцените материал: