Краткое изложение 1
ГКС эффективны в качестве симптоматической терапии TRAPS, однако их использование не предотвращает развития амилоидоза и ограничено долгосрочными осложнениями.
Пациенты с низкопенетрантными мутациями могут отвечать на применение колхицина и имеют лучший ответ на лечение ФНО-ингибитором этанерцептом.
Ингибиторы ИЛ-1 — препараты выбора у пациентов с TRAPS с высокопенетрантными мутациями и активным заболеванием. Ответ на терапию наблюдается у 90% пациентов.
Необходим контроль за инфекциями и основными нежелательными явлениями. Отдаленные исходы TRAPS напрямую зависят от тяжести фенотипа и сроков начала эффективной терапии.
Введение
Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome, TRAPS), — наследственный моногенный периодический лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли (ФНО) TNFRSF1A.
Распространенность TRAPS точно не установлена: по разным оценкам, частота встречаемости составляет 1 случай на 100 000 – 1 000 000 человек. TRAPS относят к орфанным заболеваниям. Первые проявления TRAPS характерны для детей (медиана — 4 года), однако также известны случаи дебюта у взрослых.
Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Развитие TRAPS обусловлено гетерозиготной мутацией гена TNFRSF1A, кодирующего рецептор ФНО I типа. Патогенез TRAPS сложен и включает множество не взаимоисключающих механизмов. Мутантные формы рецепторов ФНО стимулируют сигнальный путь NF-κB; развиваются избыточная активация митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), увеличенная выработка активных форм кислорода, гиперпродукция интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО и хемокинов.
Клиническая картина TRAPS
У большинства пациентов с TRAPS наблюдаются периодические атаки лихорадки, сопровождающиеся серозитом, миалгиями с или без типичной мигрирующей сыпи, иногда кольцевидными высыпаниями, периорбитальным отеком, конъюнктивитом, артралгиями и артритом. Наблюдается повышение уровня острофазовых маркеров: скорости оседания эритроцитов (СОЭ), уровня С-реактивного белка (СРБ). У некоторых пациентов симптомы заболевания и острофазовые маркеры имеют пролонгированный характер и сохраняются между атаками.
Атаки TRAPS могут быть спровоцированы такими факторами, как эмоциональный и физический стресс, инфекции, травмы, гормональная перестройка, слабость, вакцинация. Тем не менее в большинстве случаев триггерный фактор остается неизвестным.
Со временем у пациентов с TRAPS может развиться вторичный амилоидоз с почечными и печеночными проявлениями. При отсутствии лечения риск амилоидоза составляет 15–25%.
Диагностика TRAPS
Согласно критериям Eurofever/PRINTO при наличии молекулярно-генетического исследования TRAPS может быть диагностирован у пациентов с патогенными или вероятно патогенными вариантами гена TNFRSF1A и наличием как минимум одного из классификационных критериев. В отсутствие мутаций гена TNFRSF1A заболевание диагностируется при наличии у пациента двух и более классификационных критериев (рис. 1).
В случае невозможности проведения генетического исследования диагноз TRAPS может быть установлен при достижении порогового значения суммы ≥ 5 баллов согласно следующим диагностическим критериям:
Наличие:
лихорадка ≥ 7 дней (2 балла);
лихорадка 5–6 дней (1 балл);
мигрирующая сыпь (1 балл);
периорбитальный отек (1 балл);
миалгия (1 балл);
наличие заболевания у родственников (1 балл);
Отсутствие
афтозный стоматит (1 балл);
фаринготонзиллит (1 балл).
Терапия TRAPS
Начальная терапия TRAPS включает в себя купирование симптомов заболевания, дальнейшее лечение направлено на индукцию ремиссии. Своевременное назначение терапии снижает частоту рецидивов заболевания, а также предотвращает развитие серьезных осложнений.
Для купирования лихорадки и болевого симптома на этапе обследования и после подтверждения диагноза TRAPS рекомендовано назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), оказывающих противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие.
При выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка, перикардит, плеврит) пациентам с установленным диагнозом TRAPS на этапе обследования рекомендовано применение глюкокортикостероидов (ГКС) с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта.
В качестве основного средства патогенетической терапии всем пациентам с установленным диагнозом TRAPS для индукции ремиссии рекомендован генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) — ингибитор ИЛ-1β канакинумаб (рис. 2).
Критерии назначения ГИБП:
признаки системного воспалительного ответа (лихорадка, сыпь и другие);
органные нарушения (патология глаз, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта, суставов);
повышение СОЭ более 30 мм/час (по Панченкову);
уровень СРБ более 20 мг/л или более 4 верхних границ нормы на момент обследования или в течение месяца до него;
частота атак ≥ 3 за 9–12 месяцев течения болезни.
При отсутствии серьезных нежелательных явлений терапия канакинумабом осуществляется пожизненно. Контроль терапии включает в себя купирование системных проявлений (лихорадка, сыпь, болевой синдром), отсутствие органных нарушений (поражение органа зрения, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, суставов), нормализацию лабораторных показателей (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов, тромбоцитов крови), счет AIDAI < 9, PGA и PPGA = 0/10. Контроль терапии и оценка эффективности лечения проводятся через 3 месяца после начала терапии канакинумабом, далее — каждые 6 месяцев.
При неэффективности или непереносимости канакинумаба пациентам с TRAPS назначается ФНО-ингибитор этанерцепт1. При развитии непереносимости канакинумаба и этанерцепта рекомендовано переключение на ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб2. Тоцилизумаб также назначается пациентам с активным хроническим артритом и/или сочетанием TRAPS с ювенильным артритом.
При доброкачественном течении TRAPS (редкие приступы, умеренная лабораторная активность, низкопенетрантная мутация) для индукции ремиссии рекомендуется назначение Безвременника осеннего семян экстракта / колхицина1.
Примечания
1 Лекарственный препарат для медицинского применения, используемый в несоответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label). Инструкции по применению препаратов доступны в Государственном реестре лекарственных средств по ссылке [26.07.2024]: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
2 Лекарственный препарат для медицинского применения, используемый в несоответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label). Инструкции по применению препаратов доступны в Государственном реестре лекарственных средств по ссылке [26.07.2024]: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
3 Лекарственный препарат для медицинского применения, используемый в несоответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label). Сведения о применении лекарственного препарата доступны в Государственном реестре лекарственных средств по ссылке [26.07.2024]: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
Источники
- Периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS). Клинические рекомендации Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков. 2023 год. Доступно [26.07.2024] по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/759_1
