Распространенность

Среди всех аутовоспалительных заболеваний для FMF в наибольшей степени характерна этническая предрасположенность. Наиболее подвержены заболеванию представители четырех этносов: евреи-сефарды (североафриканские, неашкеназские евреи), турки, арабы и армяне [1]. Знание этнической принадлежности пациента оказывает существенную помощь при установлении диагноза.

По мере изучения FMF стало понятно, что распространенность FMF не ограничивается указанными выше популяциями. Благодаря миграции населения в ХХ веке, заболевание распространилось по всему миру: США, Европа, Россия, Япония, Южная Америка и др. [2]. Таким образом, заболевание было выявлено у представителей достаточно отдаленных этнических групп, что предостерегает от постановки диагноза исключительно на основе родословной.

Этиология и патогенез

Этиологическим фактором FMF выступает мутация гена MEFV, локализованного на коротком плече 16-й пары хромосом. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, соответственно, если оба родителя являются здоровыми гетерозиготами, вероятность развития заболевания у их потомства составляет 25%. Вместе с тем имеются данные о возможности аутосомно-доминантного типа наследования при наличии мутации с высокой пенетрантностью [3].

Мутации, ассоциированные с FMF, являются мутациями усиления функции, то есть они придают белку новую или повышенную активность с эффектом дозы аномального гена (т. е. увеличение количества копий аномального гена дает больший эффект). Ген MEFV в норме кодирует белок (так называемый пирин), который экспрессируется в циркулирующих нейтрофилах [4].

Пирин представляет собой неотъемлемый структурный компонент врожденной иммунной системы и участвует в защитных реакциях от бактериальных токсинов, которые деполимеризуют актин и активируют инфламмасомы. Бактерии, которые производят подобные токсины, включают Clostridium difficile, Burkholderia cenocepacia, а также Vibrio cholerae [4]. Предполагается, что пирин притупляет воспалительный ответ, возможно, путем ингибирования хемотаксиса и активации нейтрофилов. Генные мутации приводят к появлению измененных молекул пирина, которые не ингибируют активацию инфламмасом.

Нарушение функции инфламмасом ведет к спонтанному запуску воспалительного каскада и гиперактивации системы врожденного иммунитета без видимой причины (в отсутствие инфекции или аутоиммунной реакции), основная патогенетическая роль в этом процессе принадлежит провоспалительному цитокину ИЛ-1β [4, 5].

Клинические последствия гиперпродукции ИЛ-1β — спонтанные приступы системного воспаления с увеличением количества лейкоцитов за счет нейтрофилов и острофазовых показателей крови.

Типичные клинические признаки заболевания

Лихорадка

Плеврит

Сыпь

Артрит

Мочеполовая система

Мышечные проявления

Абдоминальные проявления в виде острой боли в животе

Клиническая картина

Системные проявления

Лихорадка: температура свыше 38 °С в течение 12–72 часов во время типичного приступа

Сыпь: болезненное, четко очерченное, сильное покраснение кожи примерно у 40% пациентов — часто в области ступней или нижней части ног

Существенный риск приобретенного амилоидоза — у 50% пациентов

У отдельных пациентов наблюдаются:

• симптомы, схожие с симптомами васкулита
• увеличение лимфоузлов

Грудная клетка

Боль, обусловленная воспалением околосердечной сумки и (или) плевры

Далее

Брюшная полость

Боль, обусловленная воспалением брюшины. Увеличенная селезенка

Далее

Суставы

Воспаление сустава (моноартрит), например коленного, голеностопного или запястного

FMF характеризуется периодическими повторяющимися атаками системного воспаления продолжительностью 6–72 ч, проявляющегося фебрильной лихорадкой 38–40,5 °С и симптомами воспаления органов и систем [6, 7].

Локализация процесса происходит преимущественно в четырех основных зонах [3]:

Абдоминальная

с развитием асептического перитонита, проявляющегося выраженным болевым синдромом с картиной «острого живота»

Суставная

с развитием артритов, главным образом суставов нижних конечностей

Торакальная

с развитием асептического плеврита, в большинстве случаев одностороннего

Кожная

Основное проявление — рожеподобная эритема, как правило на голенях, над голеностопным суставом, в котором имеются признаки артрита, и на тыльной поверхности стоп

Частота атак FMF различна, что отражает ее тяжесть: от 1–2 раз в неделю до нескольких в год. Во время атаки возможны любые сочетания фебрильной лихорадки с проявлениями воспаления со стороны указанных систем. Редко атаки могут протекать в виде изолированной лихорадки. Практически всегда фебрильные атаки сопровождаются значительным повышением уровня острофазовых маркеров: СОЭ, СРБ, сывороточного амилоида А (SAA) [8, 9].

Значения острофазовых маркеров существенно снижаются вне атаки, но примерно у 63% пациентов сохраняется повышенный уровень того или иного острофазового показателя в промежутке между атаками. Ключевым и наиболее чувствительным маркером воспаления, в качестве оценки активности заболевания, эффективности лечения и риска развития амилоидоза, в настоящее время служит сывороточный амилоид А (SAA) [3, 10].

Существует три варианта течения (фенотипа) FMF [11–13]:

FMF I типа: протекает в виде типичных атак

FMF II типа: первым клиническим проявлением данного фенотипа является амилоидоз почек. До развития амилоидоза у таких пациентов можно обнаружить только повышение уровня острофазовых маркеров

FMF III типа — бессимптомное течение

Осложнения

Амилоидоз почек — основное осложнение, которое определяет прогноз заболевания и приводит к развитию хронической почечной недостаточности. Амилоидоз почек до 60% случаев является причиной смертности больных с FMF [14]. Частота амилоидоза составляет 25–30% [1] и может зависеть от этнического происхождения пациента [15]. Так, у нелеченых пациентов турецкого происхождения частота амилоидоза достигает 60%, у евреев-сефардов — 75% [15].

Частота развития амилоидоза

Факторы риска развития амилоидоза при FMF:

• мужской пол
• наличие артрита
• задержка диагноза
• неадекватное лечение
• семейный анамнез амилоидоза [14]

Другим осложнением, имеющим существенно меньшее значение для прогноза заболевания, является спаечная болезнь.

Клиническими последствиями воспаления при FMF могут быть нормоцитарно-нормохромная анемия, спленомегалия, задержка роста у детей, снижение плотности костей, мужское и женское бесплодие, преждевременные роды, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний [11].

Диагностика

Заподозрить диагноз могут помочь клинические диагностические / классификационные критерии EUROFEVER [15].

Диагностические критерии

Подтверждает диагноз обнаружение мутаций гена MEFV. Генетическое тестирование проводят в специализированных лабораториях, имеющих опыт диагностики мАВЗ [1].

Генетический проект

Генетическое тестирование используется для подтверждения, но не для исключения диагноза периодической болезни. Наиболее часто встречаются 5 патогенных мутаций гена MEFV: M694V, M694I, M680I, V726A, E148Q. Наибольшее число мутаций (до 38%) приходится на 10-й экзон. Мутации M694V приводят к более тяжелому течению заболевания с ранним началом, частому поражению суставов, высокому уровню амилоидоза при отсутствии лечения. Пациенты, гомозиготные по мутации M694V, в 6 раз чаще страдают амилоидозом по сравнению с другими генотипами. Мутации обнаруживаются также в экзонах [2, 3, 16, 17, 18].

Следует иметь в виду, что у некоторых пациентов с очевидными фенотипическими признаками FMF выявляется только один мутантный ген, а иногда отсутствуют явные мутации в гене MEFV. Приблизительно у 10–20% пациентов, которые отвечают диагностическим критериям FMF, мутации в гене MEFV не выявляются, что предполагает наличие эпигенетических факторов и факторов внешней среды, способствующих патогенезу заболевания [19].

Приблизительно у 10–20% пациентов, которые отвечают диагностическим критериям FMF, мутации в гене MEFV не выявляются.

Неспецифические признаки включают: повышение уровня лейкоцитов в крови с преобладанием нейтрофилов, СОЭ, С-реактивного белка и фибриногена. Экскреция с мочой > 0,5 г белка за сутки предполагает формирование амилоидоза почек [19].

Лечение

Цель лечения FMF — достижение полного контроля над неспровоцированными приступами воспаления и минимизация субклинического воспаления в межприступный период [22].

В настоящее время основное лечение FMF заключается в применении колхицина. Колхицин предотвращает атаки заболевания, снижает их частоту и тяжесть. Также важным фактором служит значительное уменьшение риска развития амилоидоза при применении адекватных доз препарата [23].

Сегодня колхицин — единственный препарат, эффективность которого в отношении предотвращения амилоидоза доказана. В соответствии с рекомендациями EULAR (2016) колхицин должен быть назначен сразу же после установления диагноза FMF [23].

Колхицин эффективен у большинства, но далеко не у всех пациентов с FMF. У 20% пациентов с FMF на терапии колхицином сохраняются воспалительные атаки и скрытое воспаление между приступами. Почему это происходит? Более 40% пациентов не соблюдают рекомендации по лечению, 2–5% отмечают непереносимость и серьезные побочные эффекты терапии колхицином (тяжелая диарея, невропатия, рабдомиолиз и подавление активности костного мозга) [23]. Кроме того, существует понятие «колхицинрезистентности», когда пациент с FMF недостаточно отвечает на терапию максимально допустимой дозой колхицина. Колхицинрезистентность диагностируется при сохранении ≥ 1 атаки в месяц у комплаентных пациентов (получающих максимальную дозу колхицина ≥ 6 мес.) или при стойком повышении уровня СРБ/SАА в период между приступами [22, 25, 26].

Доля пациентов с истинной колхицинрезистентностью достигает 15%. Таким пациентам показано назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [25].

Изучение молекулярно-биологических основ развития заболевания позволило выбрать эффективные мишени для терапии. Пациенты с любым генетическим паттерном и разнообразием клинических проявлений хорошо отвечают на лечение генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [27].

Выявление АА-амилоидоза требует рассмотрения возможности назначения биологической терапии вне зависимости от наличия колхицинрезистентности у пациентов с FMF [25].

Прогноз

FMF является самым распространенным моногенным аутовоспалительным заболеванием и имеет отчетливую этническую предрасположенность. В России проживает немало представителей этнических групп (армяне, азербайджанцы, народы Северного Кавказа), в которых отмечается высокая распространенность мутации гена MEFV и, соответственно, FMF. Благодаря внедрению в клиническую практику молекулярной генетической диагностики выявляемость FMF увеличивается.

Тяжесть и прогноз заболевания определяются не только атаками системного воспаления, но и высоким риском развития вторичного АА-амилоидоза, который может привести к развитию хронической почечной недостаточности и гибели пациента. Патогенетическая лекарственная терапия ГИБП позволяет достичь значительного прогресса в ведении таких пациентов с улучшением прогноза, предотвращением развития жизнеугрожающих осложнений и улучшением качества жизни [1].

Источники

• Салугина С.О., Федоров У.С., Агафонова Е.С. Моногенные аутовоспалительные заболевания детей и взрослых: что необходимо знать ревматологу. Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):125-132. doi: 10.14412/1995-4484-2019-125-132
• Ozen S., Frenkel J., Ruperto N. et al. The Eurofever project: towards better care for autoinflammatory disease. Eur J Pediatr. 2011;170(4):445-52.
• Федоров Е.С., Салугина С.О., Кузьмина Е.Е. Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): современный взгляд на проблему. Современная ревматология. 2013; 1: 24-29.
• Park Y.H., Wood G., Kastner D.L., Chae J.J.: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457
• Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей: Учеб.-метод. Пособие. – М: ИМА-ПРЕСС, 2012. – 104 с.
• Амарян Г.Г., Саркисян Т.Ф., Айрапетян А.С. Семейная средиземноморская лихорадка у детей (периодическая болезнь): клинические и генетические аспекты. Методическое пособие. Ереван; 2012.
• Nir-Paz R., Ben-Chetrit E., Pikarsky E. et al. Unusual presentation of familial Mediterraneanfever: role of genetic diagnosis. Ann Rheum Dis. 2000.
• Korkmaz C., Zdogan H., Kasapcopur О., Yazici H. Acute phase response in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2002;61(1):79-81.
• Berkun Y., Padeh S., Reichman B. et al. A single testing of serum amyloid a levels as a tool for diagnosis and treatment dilemmas in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 2007;37(3):182-8.
• Ben-Zvi I, Livneh A. Chronic inflammation in FMF: markers, risk factors, outcomes and therapy. Nat Rev Rheumatol. 2011 Feb;7(2):105-12.
• Hurwich B.J., Schwartz J., Goldfarb S. Record survival of siblingswith familial Mediterranean fever, phenotype 1 and 2. Arch Intern Med. 1970;125(2):308-11.
• Kocak H., Besbas N., Saatci U., Bakkaloglu A. Amyloidosis in children with familial Mediterranean fever. Turk J Pediatr. 1989;31(4):281-7.
• Kasifoglu T., Bilge S.Y., Sari I. et al. Amyloidosis and its related factors in Turkish patients with familial Mediterranean fever: a multicentre study. Rheumatology (Oxford) 2014; 53(4):741–745.
• Twig G. et al. Mortality risk factors associated with familial Mediterranean fever among a cohort of 1.25 million adolescents. Annals of the Rheumatic Diseases 2014;73:704-709.
• Federici S., Sormani M., Ozen S. et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.
• The registry of hereditary auto-inflammatory disorders mutations. Infevers. https://infevers.umai-montpellier.fr/web/ доступно на 26.07.2024.
• Grandmange S. et al. Genes Immun. 2011;12:497-503 5. Genes: MEFV. Genetics Home Reference. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MEFV доступно на 26.07.2024.
• Booty M.G., Chae J.J., Masters S.L. et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
• Sohar E., Gafni J. Tel Hashomer criteria for diagnosis of FMF. First International Conferens on FMF. London and Tel Aviv Freund Publishing Hause; 1997. 207 p.
• Федоров Е.С., Салугина С.О. Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): история или реальная проблема. Современная ревматология. 2018;12(3):61.
• S. Ozen et al. Ann Rheum Dis 2016; 75:644-651.
• Demirkaya E., Erer B., Ozen S., BenChetrit E. Efficacy and safety of treatments in Familial Mediterranean Fever. Rheumatol Int. 2016;36(3):325-31. doi: 10.1007/s00296-015-3408-9
• Kacar M., Savic S., van der Hilst J.C.H. The Efficacy, Safety and Tolerability of Canakinumab in the Treatment of Familial Mediterranean Fever: A Systematic Review of the Literature. J Inflamm Res. 2020 Mar 9;13:141-149.
• Рамеев В.В., Симонян А.Х., Богданова М.В. и др. Периодическая болезнь: эволюция представлений о заболевании и подходы к диагностике и лечению. Клин фармакол тер 2020;29(2):56-68.
• Ben-Chetrit E., Aamar S. About colchicine compliance, resistance and virulence. Clin Exp Rheumatol. 2009 Mar-Apr;27(2 Suppl 53):S1-3.
• Ozturk M.A., Kanbay M., Kasapoglu B. et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67): S77-86.
• Goldbach-Mansky R. Blocking interleukin-1 in rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci. 2009 Dec; 1182:111-23.

Оцените материал: